"Основното за живота е смъртта": интервю с епигенетик Сергей Кисельов

Сергей Киселев - доктор на биологичните науки, професор и ръководител на лабораторията по епигенетика в Института по обща генетика на името на Н. И. Вавилов на Руската академия на науките. В публичните си лекции той говори за гени, стволови клетки, механизми на епигенетично наследяване и биомедицина на бъдещето.

Лайфхакър разговаря със Сергей и разбра как околната среда влияе върху нас и нашия геном. Освен това научихме каква биологична възраст ни е отредена от природата, какво означава това за човечеството и дали можем да правим прогнози за бъдещето си с помощта на епигенетиката.

За епигенетиката и нейното въздействие върху нас

- Какво е генетика?

Първоначално генетиката е отглеждането на грах от Грегор Мендел през 19 век. Той изучава семената и се опитва да разбере как наследствеността влияе, например, на цвета или набръчкването им.

Освен това учените започнаха не само да гледат този грах отвън, но и се качиха вътре. И се оказа, че наследяването и проявлението на тази или онази черта е свързано с клетъчното ядро, по -специално с хромозомите. След това погледнахме още по -дълбоко в хромозомата и видяхме, че тя съдържа дълга молекула дезоксирибонуклеинова киселина - ДНК.

Тогава предположихме (и по -късно доказахме), че молекулата на ДНК носи тази генетична информация. И тогава те разбраха, че гените са кодирани в тази молекула на ДНК под формата на определен текст, които са информационни наследствени единици. Научихме от какво са направени и как могат да кодират различни протеини.

Тогава се роди тази наука. Тоест генетиката е наследяване на определени черти в поредица от поколения.

— Какво е епигенетика? И как стигнахме до извода, че само генетиката не е достатъчна, за да разберем структурата на природата?

Качихме се вътре в клетката и осъзнахме, че гените са свързани с молекула на ДНК, която като част от хромозомите навлиза в разделящите се клетки и се наследява. Но в края на краищата човек се появява и само от една клетка, в която има 46 хромозоми.

Зиготата започва да се дели и след девет месеца изведнъж се появява цял човек, в който присъстват същите хромозоми. Освен това те са във всяка клетка, от които има около 10 в тялото на възрастен.¹⁴. И тези хромозоми имат същите гени, които бяха в оригиналната клетка.

Тоест, първоначалната клетка - зиготата - имаше определен вид, успя да се раздели на две клетки, след това го направи още няколко пъти и след това видът му се промени. Възрастният е многоклетъчен организъм, съставен от голям брой клетки. Последните са организирани в общности, които наричаме тъкани. И те от своя страна образуват органи, всеки от които има набор от отделни функции.

Клетките в тези общности също са различни и изпълняват различни задачи. Например, кръвните клетки са коренно различни от клетките на косата, кожата или черния дроб. И те постоянно се разделят - например поради влиянието на агресивна среда или защото тялото просто има нужда от обновяване на тъканите. Например през целия си живот губим 300 кг епидермис - кожата ни просто се отлепва.

И по време на ремонта, чревните клетки продължават да бъдат чревни клетки. А кожните клетки са кожни клетки.

Клетките, които образуват космения фоликул и пораждат растежа на косата, не се превръщат изведнъж в кървяща рана на главата. Клетката не може да полудее и да каже: „Сега съм кръв“.

Но генетичната информация в тях е все същата като в оригиналната клетка - зиготата. Тоест всички те са генетично идентични, но изглеждат различно и изпълняват различни функции. И това разнообразие от тях също се наследява в възрастен организъм.

Този вид наследство, супрагенетично, което е над генетиката или извън нея, се нарича епигенетика. Префиксът "epi" означава "навън, отгоре, повече".

- Как изглеждат епигенетичните механизми?

Съществуват различни видове епигенетични механизми - ще говоря за два основни. Но има и други, не по -малко важни.

Първият е стандартът за наследяване на хромозомното опаковане по време на клетъчното делене.

Той осигурява четимост на определени фрагменти от генетичен текст, състоящ се от нуклеотидни последователности, кодирани с четири букви. И във всяка клетка има двуметрова нишка ДНК, състояща се от тези букви. Но проблемът е, че е трудно да се справим.

Вземете обикновена двуметрова тънка нишка, смачкана в своеобразна структура. Едва ли ще разберем къде се намира кой фрагмент. Можете да го разрешите така: навийте конеца върху макари и ги поставете един върху друг в кухини. Така тази дълга нишка ще стане компактна и съвсем ясно ще знаем кой фрагмент от нея е на коя макара.

Това е принципът на опаковане на генетичен текст в хромозоми.

И ако трябва да получим достъп до желания генетичен текст, можем просто да развием малко бобината. Самата нишка не се променя. Но тя е навита и положена по такъв начин, че да даде на специализирана клетка достъп до определена генетична информация, разположена условно на повърхността на бобината.

Ако клетката изпълнява функцията на кръв, тогава полагането на конеца и намотките ще бъде същото. И например за чернодробните клетки, които изпълняват напълно различна функция, стилът ще се промени. И всичко това ще бъде наследено в редица клетъчни деления.

Друг добре проучен епигенетичен механизъм, за който се говори най-вече, е ДНК метилирането. Както казах, ДНК е дълга полимерна последователност, дълга около два метра, в която четири нуклеотида се повтарят в различни комбинации. И различната им последователност определя ген, който може да кодира някакъв вид протеин.

Това е смислен фрагмент от генетичен текст. И от работата на редица гени се формира функцията на клетката. Например, можете да вземете вълнен конец - от него надничат много косъмчета. И точно на тези места се намират метиловите групи. Изпъкналата метилова група не позволява синтезните ензими да се прикрепят и това също прави тази ДНК област по -малко четима.

Да вземем израза „не можеш да имаш милост да го изпълниш“. Имаме три думи - и в зависимост от подреждането на запетаите между тях, значението ще се промени. Същото е и с генетичния текст, само вместо думите - гени. И един от начините да разберете значението им е да ги навиете по определен начин върху бобина или да поставите метилови групи на правилните места. Например, ако „изпълни“ е вътре в циклите, а „извинете“ е отвън, тогава клетката ще може да използва само значението на „имай милост“.

И ако нишката е навита по различен начин и думата "изпълни" е най -отгоре, тогава ще има изпълнение. Клетката ще прочете тази информация и ще се унищожи.

Клетката наистина има такива програми за самоунищожение и те са изключително важни за живота.

Съществуват и редица епигенетични механизми, но общото им значение е поставянето на препинателни знаци за правилното четене на генетичния текст. Тоест последователността на ДНК, самият генетичен текст, остава същата. Но в ДНК ще се появят допълнителни химически модификации, които създават синтаксисен знак, без да променят нуклеотидите. Последният просто ще има малко по -различна метилова група, която в резултат на получената геометрия ще стърчи отстрани на конеца.

В резултат на това възниква препинателен знак: „Не можеш да бъдеш екзекутиран (ние заекваме, защото има метилова група), за да имаш милост.“ Така се появи друго значение на същия генетичен текст.

Изводът е следният. Епигенетичното наследяване е вид наследяване, което не е свързано с последователността на генетичния текст.

- Говорейки грубо, епигенетиката надстройка ли е над генетиката?

Това всъщност не е надстройка. Генетиката е солидна основа, защото ДНК на организма е непроменена. Но клетката не може да съществува като камък. Животът трябва да се адаптира към околната среда. Следователно, епигенетиката е интерфейс между твърд и недвусмислен генетичен код (геном) и външната среда.

Тя позволява на непроменения наследствен геном да се адаптира към външната среда. Освен това последното е не само това, което заобикаля тялото ни, но и всяка съседна клетка за друга клетка в нас.

- Има ли пример за епигенетично влияние в природата? Как изглежда на практика?

Има ред мишки - агути. Характеризират се с бледо червеникаво-розов цвят на козината. И също така тези животни са много нещастни: от раждането те започват да се разболяват от диабет, имат повишен риск от затлъстяване, развиват рак рано и не живеят дълго. Това се дължи на факта, че определен генетичен елемент е включен в района на гена agouti и създава такъв фенотип.

И в началото на 2000 -те американският учен Ранди Гиртл създава интересен експеримент върху тази линия мишки. Започва да ги храни с растителни храни, богати на метилови групи, тоест фолиева киселина и витамини от група В.

В резултат на това, потомството на мишки, отглеждани на диета с високо съдържание на определени витамини, козината става бяла. И теглото им се нормализира, престанаха да страдат от диабет и умряха рано от рак.

И какво беше възстановяването им? Фактът, че е имало хиперметилиране на гена agouti, което е довело до появата на отрицателен фенотип при техните родители. Оказа се, че това може да бъде поправено чрез промяна на външната среда.

И ако бъдещите потомци се поддържат на същата диета, те ще останат същите бели, щастливи и здрави.

Както каза Ранди Гиртъл, това е пример, че нашите гени не са съдба и можем по някакъв начин да ги контролираме. Но колко все още е голям въпрос. Особено когато става въпрос за човек.

- Има ли примери за такова епигенетично влияние на околната среда върху хората?

Един от най-известните примери е гладът в Холандия през 1944-1945 г. Това бяха последните дни на фашистката окупация. Тогава Германия прекъсна всички маршрути за доставка на храна за един месец и десетки хиляди холандци умряха от глад. Но животът продължи - някои хора все още бяха заченати през този период.

И всички те страдат от затлъстяване, имат склонност към затлъстяване, диабет и намалена продължителност на живота. Те имаха много сходни епигенетични модификации. Тоест работата на техните гени е повлияна от външни условия, а именно от това краткотрайно гладуване при родителите.

- Какви други външни фактори могат да повлияят на нашия епигеном по такъв начин?

Да, всичко влияе: изядено парче хляб или парче портокал, пушена цигара и вино. Как работи тя е друг въпрос.

С мишките е просто. Особено когато техните мутации са известни. Хората са много по -трудни за изучаване, а данните от изследванията са по -малко надеждни. Но все още има някои корелационни изследвания.

Например, имаше проучване, което изследва ДНК метилирането при 40 внуци на жертвите на Холокоста. И учените в своя генетичен код идентифицират различни области, които корелират с гените, отговорни за стресовите състояния.

Но отново, това е корелация на много малка извадка, а не контролиран експеримент, където направихме нещо и получихме определени резултати. Това обаче отново показва: всичко, което ни се случва, ни влияе.

И ако се грижите за себе си, особено когато сте млади, можете да сведете до минимум негативните ефекти от външната среда.

Когато тялото започне да избледнява, се оказва по -лошо. Въпреки че има една публикация, в която се казва, че може би в този случай можем да направим нещо по въпроса.

- Ще се отрази ли промяната в начина на живот на човека на него и неговите потомци?

Да, и има много доказателства за това. Това сме всички ние. Фактът, че сме седем милиарда, е доказателство. Например продължителността на човешкия живот и нейният брой са се увеличили с 50% през последните 40 години поради факта, че храната е станала по -достъпна като цяло. Това са епигенетични фактори.

- По -рано споменахте негативните последици от Холокоста и глада в Холандия. И какво има положителен ефект върху епигенома? Стандартният съвет е да балансирате диетата си, да се откажете от алкохола и т.н.? Или има нещо друго?

Не знам. Какво означава хранителен дисбаланс? Кой е измислил балансирана диета? Това, което сега играе отрицателна роля в епигенетиката, е излишното хранене. Преяждаме и мазнини. В този случай изхвърляме 50% от храната в кошчето. Това е голям проблем. А хранителният баланс е чисто търговска характеристика. Това е търговска патица.

Удължаване на живота, терапия и бъдещето на човечеството

- Можем ли да използваме епигенетиката, за да предскажем бъдещето на човек?

Не можем да говорим за бъдещето, защото не познаваме и настоящето. И прогнозирането е същото като гадаенето по водата. Дори не на утайката от кафе.

Всеки има своя собствена епигенетика. Но ако говорим например за продължителността на живота, тогава има общи модели. Подчертавам - за днес. Защото в началото мислехме, че наследствените черти са погребани в грах, след това - в хромозоми, а накрая - в ДНК. Оказа се, че в крайна сметка не наистина в ДНК, а по -скоро в хромозоми. И сега дори започваме да казваме, че на ниво многоклетъчен организъм, като се вземе предвид епигенетиката, знаците вече са заровени в грах.

Знанията непрекъснато се актуализират.

Днес има такова нещо като епигенетичен часовник. Тоест ние сме изчислили средната биологична възраст на човек. Но те го направиха за нас днес, следвайки модела на съвременните хора.

Ако вземем човека от вчера - този, който е живял преди 100-200 години - за него този епигенетичен часовник може да се окаже напълно различен. Но ние не знаем кои, защото тези хора вече ги няма. Така че това не е универсално нещо и с помощта на този часовник не можем да изчислим какъв ще бъде човекът на бъдещето.

Такива предсказващи неща са интересни, забавни и, разбира се, необходими, тъй като днес те дават инструмент в ръка - лост, като Архимед. Но все още няма опорна точка. И сега режем наляво и надясно с лост, опитвайки се да разберем какво може да се научи от всичко това.

- Каква е продължителността на живота на човек според ДНК метилирането? И какво означава това за нас?

За нас това означава само, че максималната биологична възраст, която природата ни е дала днес, е около 40 години. А реалната възраст, която е продуктивна за природата, е още по -малка. Защо така? Защото най -важното нещо за живота е смъртта. Ако организмът не освободи място, територия и хранителна площ за нов генетичен вариант, то това рано или късно ще доведе до дегенерация на вида.

И ние, обществото, нахлуваме в тези естествени механизми.

И след като получихме такива данни сега, след няколко поколения ще можем да проведем ново проучване. И със сигурност ще видим, че нашата биологична възраст ще нарасне от 40 на 50 или дори на 60 години. Защото ние самите създаваме нови епигенетични условия - както направи Ранди Гиртл с мишки. Козината ни се избелва.

Но все пак трябва да разберете, че има чисто физиологични ограничения. Нашите клетки са пълни с боклук. И през живота в генома се натрупват не само епигенетични, но и генетични промени, които водят до появата на заболявания с възрастта.

Ето защо е крайно време да се въведе такъв важен параметър като средната продължителност на здравословния живот. Защото нездравословното може да бъде дълго. За някои започва доста рано, но с наркотици тези хора могат да живеят до 80 години.

- Някои пушачи живеят 100 години, а хората, които водят здравословен начин на живот, могат да умрат на 30 или да се разболеят сериозно. Това просто лотария ли е или всичко е свързано с генетика или епигенетика?

Сигурно сте чували шегата, че пияниците винаги имат късмет. Те могат да паднат дори от двадесетия етаж и да не се счупят. Разбира се, това може да бъде. Но научаваме за този случай само от онези пияници, които са оцелели. Повечето се разбиват. Така е и с пушенето.

Наистина има хора, които са по -склонни например към диабет поради консумацията на захар. Моята приятелка е учителка от 90 години и яде захар с лъжици и кръвните й изследвания са нормални. Но реших да се откажа от сладкото, защото кръвната ми захар започна да се покачва.

Всеки индивид е различен. Точно за това е необходима генетиката - здрава основа, която трае цял живот под формата на ДНК. И епигенетиката, която позволява на тази много ясна генетична основа да се адаптира към околната среда.

За някои тази генетична основа е такава, че първоначално са програмирани да бъдат по -чувствителни към нещо. Други са по -стабилни. Възможно е епигенетиката да има нещо общо с това.

- Може ли епигенетиката да ни помогне при създаването на лекарства? Например от депресия или алкохолизъм?

Наистина не разбирам как. Имаше събитие, което засегна стотици хиляди хора. Те взеха няколко десетки хиляди хора, анализираха и установиха, че след това, с известна математическа вероятност, те имат нещо, нещо, което нямат.

Това е просто статистика. Днешните изследвания не са черно -бели.

Да, откриваме интересни неща. Например, имаме повишени метилови групи, разпръснати из целия геном. И така, какво? В крайна сметка не говорим за мишка, единственият проблемен ген, за който знаем предварително.

Следователно днес не можем да говорим за създаване на инструмент за целенасочено въздействие върху епигенетиката. Защото тя е дори по -разнообразна от генетиката. Въпреки това, за да се повлияе на патологични процеси, например туморни процеси, в момента се изследват редица терапевтични лекарства, които засягат епигенетиката.

- Има ли епигенетични постижения, които вече се използват на практика?

Можем да вземем вашата телесна клетка, като кожа или кръв, и да направим клетка зигота от нея. И от него се измъкнете сами. И тогава има клониране на животни - в края на краищата това е промяна в епигенетиката с непроменена генетика.

- Какъв съвет можете да дадете на читателите на Lifehacker като епигенетик?

Живейте за ваше удоволствие. Обичате да ядете само зеленчуци - яжте само тях. Ако искате месо, яжте го. Основното е, че той успокоява и ви дава надежда, че правите всичко правилно. Трябва да живеете в хармония със себе си. А това означава, че трябва да имате свой индивидуален епигенетичен свят и да го контролирате добре.